ゲスト出演する4人のコメントは以下の通り。

●水野美紀
「3話で一止の病院に乗り込みます。私は彼の敵か味方か。かなり歯に衣着せずに物言うキャラクターです。皆さんをハラハラさせられたらと思います」

●伊東四朗
「患者と正面から向き合う、栗原一止先生。私（島内耕三）は命を救ってもらいました。一止先生のような素敵な『お医者さん』が世の中には、きっといることでしょう」

●竹財輝之助
「2時間×4話という挑戦的な枠のドラマに関わらせていただいて光栄です。大島（優子）さん演じる東西の過去に関わる役を頂きまして、東西という人物を知る一助になればいいなと思っております。心が弱いから病気になるのか、病気になったから心が弱くなるのか。そんなことを考えながら演じさせて頂きました。医療を受ける患者としては最悪な人物ですが、少しでも“病”の怖さが伝われば幸いです」

●松倉海斗（Travis Japan／ジャニーズJr.）
「島内賢二役を務めさせて頂きました、松倉海斗です。“神様のカルテ”に出演させていただけると初めて聞いたときは、本当にうれしくて感激して、すぐに家族に報告しました。原作や映画も観て、作品の温かさや医療をされている方々の大変さや懸命さを感じました。その重みを感じながら島内賢二として生きたいと思います」